背景介紹

輝瑞 (Pfizer) 科學家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上發(fā)表了一篇綜述（DOI：10.1021 / jm2006029 ），系統(tǒng)地闡述了該如何進行連續(xù)流工藝的研究，并且列出了很多的案例。這對于初入連續(xù)流的工藝研究人員具有很好的啟示。

任何新技術的實施都在開始的時候都會遇到很多障礙，連續(xù)流技術也是一樣。首先，作者認為在設計反應的時候需要改變思維方式，需要注意到以前沒有注意到的事項，例如反應速度，固體的產(chǎn)生。而且連續(xù)流技術對研究人員有更高的要求，要了解一些工程類知識，對反應的動力學和機理要有更加深刻的認識，還需要與化工技術人員密切合作，這樣才能有效利用連續(xù)流這個新的工具。

根據(jù)龍沙的一份報告，大約60%的反應能受益于連續(xù)流工藝。但是要得到好的結果，需要做很多的改變才能真切的獲得益處。例如，大約40%的反應有固體，有固體并不意味著就不能進行連續(xù)流實驗，這就需要實驗人員做很多的改變，包括反應試劑、反應溫度及加料方式等等。

很多反應在傳統(tǒng)的處理過程中存在很大的安全隱患或者小試工藝難于放大生產(chǎn)?；瘜W家在設計這些路線時，往往需要極力避免這些不利因素，導致合成路線較長，或者使用很貴的替換試劑。而連續(xù)流為化學家提供了另外一種思路，可以避免這些不利因素，有效降低成本。

另外，作者也特意提到了過程強化概念。所謂過程強化，就是通過提升溫度、增加反應物濃度和壓力等來提升反應速度、降低反應時間，終達到提高反應收率和選擇性等目的。這些技術通常只用于大化工，而使用微通道反應器之后，這項技術也能給傳統(tǒng)的精細化工和制藥行業(yè)帶來很多變化。微反應就是一項利用過程強化，提升反應速度以達到降低反應持液量，同時增加反應選擇性和收率的一項新技術。

案例展示

作者在該文章里面，列舉了很多反應都能在連續(xù)流里面有很好的應用，下面來一一展示。

1. 硝化案例：

這些硝化都是危險反應，該文獻報導的這些案例不僅能很好地解決安全問題，而且對于選擇性也有提升。

如圖2的甲基咪唑的硝化，主反應和副反應是一對競爭反應，溫度對反應非常敏感。當超溫時，會產(chǎn)生雜質(zhì)9。相比于釜式反應，微通道具有更好的換熱效率，使用微通道反應器嚴格控制反應溫度，化合物9大幅度減少。

作者在文中也提到，對于輝瑞公司的硝化反應，基本上都是使用微通道反應器技術來解決。

2. 氟化案例：

氟原子在現(xiàn)代藥物中有很好的應用，氟代也是一個重要的課題，該類反應都是快反應，特別適合微通道反應器，以下是一些案例：

直接氟代可以使用DAST和selectfluor試劑，相對于F2，這些試劑安全多了，但也存在安全隱患。而使用微通道反應器可以解決這些問題。

（小編注：使用康寧碳化硅微通道反應器，可以直接使用氟氣進行氟代，既經(jīng)濟又高效。）

3. 有機金屬試劑參與的反應：

金屬有機化合物在藥物合成當中是一種非常常用的試劑，這類試劑易燃易爆。這類反應在動力學屬于快反應，反應往往非常劇烈，通常需要在低溫下緩慢滴加，防止反應過于劇烈導致失控。

作者對這類反應列舉的例子也非常多，具體如下圖所示：

另外，此類反應往往在工藝放大時有明顯的放大效應。而微通道反應器對于這類反應非常合適，完美解決了能耗問題，放大問題和選擇性問題。

（編者注：康寧反應器從G1開發(fā)的工藝可以無縫放大到G4生產(chǎn)。從而節(jié)省中試放大而帶來的人力、財力和時間成本。）

4. 有氣體產(chǎn)生的反應：

經(jīng)常有人問，反應過程產(chǎn)生氣體如何處理？作者對這類問題也有解答，微通道*可以解決有氣體產(chǎn)生的反應，而且效果不錯。

作者列舉了很多例子，例如Curtius rearrangement，該反應產(chǎn)生大量的氮氣。

又如Sandmeyer反應，先進行重氮化，再進行氯代或者溴代或者碘代，該反應在醫(yī)藥和農(nóng)藥中都有廣泛的應用。

5. 有危險中間體參與的反應：

對于傳統(tǒng)思維，在合成路線選擇的時候，危險的中間體或者產(chǎn)物在反應溫度下不穩(wěn)定的情況往往都是極力避免的。而使用微通道反應器之后，我們就不需要有這樣的禁忌。

微通道反應器持液量少，與傳統(tǒng)反應釜相比，具有本質(zhì)安全等特性。一些熟知的危險中間體，比如CH2N2，重氮化合物，疊氮化合物都可以直接在微通道反應器上使用。

總結：

微通道反應器在很多化學反應中都有很好的應用，而且在很多反應中都有明顯的優(yōu)勢，包括但不限于，硝化反應，鹵代反應，低溫強堿反應，重氮反應，疊氮反應。研究人員要變的是，擁抱這個新技術，轉變思維，做出更經(jīng)濟，更加綠色的化學工藝。

參考文獻：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021 / jm2006029