背景介紹

美國輝瑞公司全球研發(fā)部化學(xué)研究與開發(fā)部的研究人員在合成具有潛在活性的候選藥物CRA-680(1)時(shí)，需要采用Suzuki?Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。

圖1. GMP階段合成的CRA-680及明顯雜質(zhì)

實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)快速加熱至70℃始終能得到>90%的產(chǎn)品，總雜質(zhì)為6 ~ 10%，實(shí)驗(yàn)室中分離收率為80%，產(chǎn)品純度優(yōu)良。

隨后研究人員將規(guī)模放大至一公斤，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種雜質(zhì)水平明顯升高，產(chǎn)品分離收率降低至56%。副產(chǎn)物5達(dá)到18.7%，去碘雜質(zhì)6達(dá)到9.4%，還有少量其他雜質(zhì)，包括吲哚二聚體7、異喹啉二聚體8和異喹啉硼酸9，其含量為1 ~ 2%。

研究內(nèi)容

針對上述釜式實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究人員確認(rèn)是放大導(dǎo)致了反應(yīng)結(jié)果變差，主要有以下兩個(gè)原因：

• 反應(yīng)釜攪拌率和溫度升溫斜坡已經(jīng)達(dá)到了生產(chǎn)設(shè)施的上限，加熱升溫時(shí)長（30分鐘）比理想的反應(yīng)加熱時(shí)間（15分鐘）長；

• 非均相反應(yīng)物混合不充分。

從釜式放大反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)的問題，促使研究人員開始對該反應(yīng)進(jìn)行更深入的研究。

研究發(fā)現(xiàn)如果能滿足即時(shí)混合和加熱的要求，就能在產(chǎn)能放大后獲得更好的收率。因此研究人員把連續(xù)流工藝作為一個(gè)有效的解決方案。

研究人員設(shè)計(jì)了如下方案：

圖2.連續(xù)流方案設(shè)計(jì)

該反應(yīng)在連續(xù)流設(shè)備上表現(xiàn)良好。通過檢測，原位產(chǎn)品收率為91%，分離收率為80%。

表1. 連續(xù)流工藝和釜式工藝結(jié)果對比

• 在流動(dòng)反應(yīng)中觀察到的副產(chǎn)品5為3.0%，而在批量過程中則為18.7%；

• 脫碘雜質(zhì)6的檢測率為2.6%，而之前為9.4%；

• 雜質(zhì)7和8的檢出率小于0.5%；

• 產(chǎn)品（1.4公斤）以80%的產(chǎn)率分離出來，純度很高。

值得注意的是，在釜式條件下的第一次放大試驗(yàn)中觀察到的兩個(gè)最大的雜質(zhì)被大大減少。

研究小結(jié)

1. 研究人員成功地開發(fā)了一種連續(xù)流工藝，以解決Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)放大中的雜質(zhì)問題；

2. 連續(xù)流快速加熱和良好的混合是該反應(yīng)成功的關(guān)鍵；

3. 連續(xù)流工藝明顯優(yōu)于釜式工藝，該反應(yīng)成功地在1.6 kg的規(guī)模上進(jìn)行，產(chǎn)量從56%增加到80%；

4. 與面臨產(chǎn)量規(guī)模放大挑戰(zhàn)的釜式工藝不同，連續(xù)流工藝可以滿足更大的生產(chǎn)需求。
   

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參考文獻(xiàn)：Organic Process Research & Development 2022 26(12), 3283-3289